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Jun 27, 2023

Síntese do éster feniletílico do ácido salicílico (SAPE) e sua implicação em papéis imunomoduladores e anticancerígenos

Relatórios Científicos volume 12,

Scientific Reports volume 12, Número do artigo: 8735 (2022) Citar este artigo

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O éster feniletílico do ácido salicílico (SAPE) foi sintetizado por esterificação seletiva catalisada por Zn(OTf)2 de ácido salicílico e álcool feniletílico e estudado por seu papel como agente imunomodulador e anticancerígeno. A baixa toxicidade e as propriedades físicas, do tipo Lipinski e de solubilidade favoráveis ​​foram elucidadas por estudos de ADME-tox. O encaixe molecular do SAPE contra COX-2 revelou MolDockscore favorável, pontuação de reclassificação, energia de interação, energia de pose interna e ligação de hidrogênio em comparação com ibuprofeno e indometacina. Um RMSD médio de ~ 0,13 nm para o complexo encaixado com condição de equilíbrio dinâmico estável foi observado durante a simulação MD de 20 ns. Um intervalo de banda baixo prevendo uma forte afinidade de ligação no sítio ativo da enzima foi ainda previsto pela análise DFT. O éster causou redução na porcentagem de hemólise eritrocitária e mostrou-se não citotóxico contra linfócitos humanos, CaCo-2 e células HepG-2 pelo ensaio MTT. Além disso, sua eficácia in vitro na inibição da enzima COX-2 em células intestinais estimuladas por LPS e ensaios de sequestro direto foi maior do que o ácido salicílico e a indometacina. A atividade anticancerígena do SAPE foi testada na linha celular de câncer de mama MCF-7, e a eficácia potencial foi exibida em termos de diminuição da viabilidade celular. A análise por citometria de fluxo evidenciou a parada do ciclo celular nas fases G1/G0 e S, durante a qual foi observada indução da formação de vesículas autofágicas e diminuição do potencial de membrana mitocondrial devido ao aumento da produção de ROS. Além disso, nessas fases, também foi observado o início da apoptose juntamente com danos no DNA. O pré-tratamento com SAPE em ratos Wistar induzidos por colite apresentou baixo índice de atividade da doença e redução na extensão da ruptura do tecido intestinal e peroxidação lipídica. Observou-se um aumento acentuado de enzimas antioxidantes, como catalase, GGT e GST, e uma diminuição de citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-α nos extratos de tecido intestinal dos grupos tratados. Os resultados deste estudo têm credibilidade suficiente para apoiar que o éster sintetizado (SAPE) seja considerado um composto antioxidante e anti-inflamatório com potencial terapêutico para o tratamento eficaz do câncer.

Os ésteres fenólicos são parcialmente solúveis em água e exibem propriedades antioxidantes e são encontrados abundantemente em produtos naturais1. Eles possuem uma variedade de atividades farmacológicas, como efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes, imunomoduladores e anticancerígenos, por exemplo, feniletiléster do ácido cafeico (CAPE), um componente fenólico ativo da própolis de abelhas2. Esses compostos não são sofisticados estruturalmente; no entanto, sua síntese é tipicamente complicada devido à carga de grupos protetores para melhorar a quimiosseletividade, ou o uso de condições adversas ou uso excessivo de um dos reagentes3,4. Os rendimentos da esterificação estão ligados à distribuição eletrônica dos ácidos fenólicos que afetam a reatividade da função carboxílica e também o comprimento da cadeia carbônica dos álcoois1. A esterificação da função do ácido carboxílico evidenciou atividades anti-inflamatórias superiores com efeito ulcerogênico reduzido quando comparado com compostos padrão5. Além disso, a esterificação do ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, ácido flufenâmico, tolmetina e vários outros ácidos anti-inflamatórios não esteróides resulta na produção de ésteres metílicos com menor atividade ulcerogênica gástrica6.

O ácido salicílico é um composto fenólico farmacologicamente ativo e é encontrado em várias plantas. Seu modo de ação inclui inibição da síntese de prostaglandinas e supressão da transcrição de genes para ciclooxigenase7. Doenças vasculares anti-cardiocerebrais e atividades anticancerígenas do ácido salicílico estão sendo relatadas8. O ácido acetilsalicílico, derivado do ácido salicílico, é um dos medicamentos anti-inflamatórios mais amplamente utilizados no mundo e induz atividade anticancerígena57. Rigas e Kozoni10 sintetizaram um novo derivado fenilester da aspirina e esse composto inibiu o crescimento de células de adenocarcinoma de cólon humano (HT-29) por meio de uma combinação de efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos. Çalışkan et al.11 também sintetizaram uma série de novos derivados do ácido 1-benzil-5(3)-p-tolil-1H-pirazol-3(5)-carboxílico e descobriram que alguns desses compostos exibiam atividades analgésicas e anti-inflamatórias . Recentemente, Liu et al.12 sintetizaram um novo derivado pela reação do ácido salicílico com α-aminofosfonato e demonstraram que o derivado do ácido salicílico sintetizado tinha atividade inibitória contra linhas celulares de câncer hepático e cervical.