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Apr 28, 2023

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Relatórios Científicos volume 12,

Scientific Reports volume 12, Número do artigo: 17209 (2022) Citar este artigo

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Bilhões de células morrem no corpo todos os dias, e as partículas de cromatina livres de células (cfChPs) que são liberadas delas entram nos compartimentos extracelulares do corpo, inclusive na circulação. Os cfChPs são conhecidos por entrar prontamente em células saudáveis ​​para danificar seu DNA e ativar vias apoptóticas e inflamatórias. Nós levantamos a hipótese de que o ataque ao longo da vida em células saudáveis ​​por cfChPs é a causa subjacente do envelhecimento, e que o envelhecimento pode ser retardado pela desativação de cfChPs extracelulares. O último pode ser efetuado por radicais de oxigênio que são gerados pela mistura dos nutracêuticos resveratrol e cobre (R-Cu). O presente estudo investigou se a administração prolongada de R-Cu retardaria as características biológicas do envelhecimento. Camundongos C57Bl/6 foram divididos em 3 grupos iguais; um grupo foi sacrificado aos 3 meses de idade, e que atuou como controles jovens. Os camundongos restantes envelheceram e, aos 10 meses, o grupo experimental de envelhecimento recebeu R-Cu por gavagem oral duas vezes ao dia por mais 12 meses a uma dose de 1 mg/kg de R e 0,1 μg/kg de Cu. O grupo de controle de envelhecimento recebeu água por gavagem oral duas vezes ao dia por 12 meses. Os animais de ambos os grupos foram sacrificados aos 22 meses de idade. O tratamento com R-Cu levou à redução de várias características biológicas do envelhecimento nas células cerebrais, incluindo desgaste dos telômeros, deposição de amilóide, dano ao DNA, apoptose, inflamação, senescência, aneuploidia e disfunção mitocondrial. O tratamento com R-Cu também levou a uma redução significativa nos níveis sanguíneos de glicose, colesterol e proteína C-reativa. Esses achados sugerem que os cfChPs podem atuar como instigadores globais do envelhecimento e da neurodegeneração, e que o uso terapêutico de R-Cu pode ajudar a tornar o envelhecimento saudável uma meta alcançável.

Com o aumento progressivo da longevidade, a raça humana enfrenta um aumento paralelo de doenças degenerativas relacionadas ao envelhecimento que podem comprometer gravemente a qualidade de vida. Prevê-se que, globalmente, o número de pessoas com 60 anos ou mais cresça 38%, de 1 bilhão para 1,4 bilhão, superando o número de jovens nos próximos dez anos1. A Assembleia Geral das Nações Unidas declarou 2021-2030 como a Década do Envelhecimento Saudável, com o objetivo final de encontrar intervenções terapêuticas que retardarão simultaneamente as muitas condições associadas ao envelhecimento1,2. Argumenta-se que o envelhecimento saudável deve ser considerado como o melhor remédio preventivo3. O envelhecimento é caracterizado por uma miríade de processos patológicos que levam à deterioração gradual da estrutura e função de todas as células e tecidos do corpo4 e está associado a uma infinidade de doenças degenerativas, como a doença de Alzheimer5, doenças cardiovasculares6, diabetes7 e câncer8. Embora muitas teorias do envelhecimento tenham sido avançadas9,10, nenhuma pode explicar de forma abrangente as inúmeras mudanças que acompanham esse processo multidimensional.

Danos no DNA e inflamação crônica são duas características fundamentais do envelhecimento11,12. Nesse contexto, relatamos que partículas de cromatina livre de células (cfChPs) que são liberadas de bilhões de células que morrem no corpo todos os dias e entram nos compartimentos extracelulares do corpo podem ser prontamente internalizadas por células saudáveis ​​em que infligem quebras de dsDNA, ativam vias apoptóticas e induzem citocinas inflamatórias13,14. Isso nos levou a supor que o ataque repetido ao longo da vida às células saudáveis ​​por cfChPs pode ser a causa subjacente do envelhecimento15,16. Nosso grupo isolou e caracterizou com sucesso cfChPs de soro humano, que após exame de EM revelou extensa heterogeneidade de tamanho variando entre ~ 10 e ~ 1000 nm13. Também relatamos que os níveis sanguíneos de cfChPs aumentam com a idade17.

Nossos estudos pré-clínicos levaram à identificação de uma nova combinação pró-oxidante dos nutracêuticos resveratrol (R) e cobre (Cu) que desativa os cfChPs por meio de radicais de oxigênio18,19,20. R é um conhecido antioxidante que tem sido amplamente pesquisado por seus benefícios à saúde21. Entretanto, e surpreendentemente, atua como pró-oxidante na presença de Cu, que também é um nutracêutico amplamente pesquisado22. Fukuhara et al.23 foram os primeiros a relatar que radicais de oxigênio são gerados quando R e Cu são misturados. Eles mostraram que R atua como um catalisador para reduzir Cu (II) a Cu (I), resultando na geração de radicais de oxigênio que clivaram o DNA do plasmídeo pBR322. Nós estendemos essas descobertas para mostrar que uma combinação de R e Cu pode degradar DNA genômico e RNA25 e pode desativar cfChPs in vivo degradando seu componente de DNA18,19,20,25. Observamos ainda que, paradoxalmente, a atividade de degradação do DNA de R-Cu aumenta à medida que a concentração molar de Cu é gradualmente reduzida em relação a R25. Com base nesse achado, no presente estudo, mantivemos a razão molar de R:Cu em 1:10–4.